肿瘤突变负荷：解码癌症中的基因密码
01 什么是肿瘤突变负荷？🧬
现在谈癌色变其实并不夸张，但你有没有想过，癌细胞和普通细胞到底最大的不一样在哪里？在现代医学里，我们越来越多地关注基因层面的“密码”——肿瘤突变负荷（TMB, Tumor Mutational Burden）。TMB，其实说白了，就是肿瘤细胞的基因中出现了多少突变。一百万人里的基因片段里出现几个“打错的字”，医学家们就用这个来衡量肿瘤的“异常”程度。
有点像是我们打印一份材料，打字的时候越是出错得多，整份材料就和原版差得越远。肿瘤就是这样一份“错别字”堆积出来的副本。这些错误，可能带来新的麻烦，但同样也为我们破解癌症提供了可能的新线索。
02 为什么TMB变得越来越重要？
1. 免疫治疗的风向标：TMB高的肿瘤里，变异的蛋白越多，免疫系统越容易发现异常，部分免疫药物因此更有机会发挥效果。
2. 预测疾病发展走向：科学家发现，有些患者TMB值越大，疾病的变化轨迹和用药反应完全不同。比如一位62岁的女性肺癌患者，常规治疗反应一般，基因检测后被发现TMB很高，医生随即调整免疫治疗方案，后续病情出现了令人振奋的好转。
3. 精准用药的新参考：以前我们治癌症，大多按照类型来分——肺的、肝的、肠的。如今，有了TMB的“量化标准”，有望针对肿瘤的“基因特征”定制方案，大大提升个体化治疗的准确度。
TMB越高，不代表一定恶性，但和某些免疫药物效果好坏有直接关系。用药选择需要专业医生综合判断。
03 TMB怎么测出来？一步步了解
科学检测TMB，靠的不是简单化验，而是前沿的基因组测序。简单说，医生会把肿瘤组织送进实验室，通过测序仪扫描全部基因片段，然后“数一数”基因里的异常代码。最后，按每百万碱基出现的突变数目，给出一份详细报告。
目前，常用的方法包括全外显子组测序（WES）和基于特定基因panel的小型测序。虽然听起来高大上，其实原则类似——把“错别字”一一查出来。检验过程可能需要1-2周，费用和选择的技术手段有关，部分医疗保险也可能涉及赔付范围。
| 检测方式 | 优点 | 流程时间 |
|---|---|---|
| 全外显子组测序 | 覆盖全面，发现新突变 | 约10-14天 |
| 小型基因panel | 速度快，覆盖常见突变 | 约5-7天 |
TMB是"只数突变，不管好坏"。并不是每个突变都会致癌。
04 TMB和免疫疗法的故事
说到癌症免疫治疗，不少人觉得玄乎。其实简单来说，这种方法让人体的免疫系统直接“识别”和攻击肿瘤。那TMB在其中有什么作用？
研究发现，TMB数值高，意味着肿瘤里可能出现了更多“新面孔蛋白”，这些蛋白容易被免疫系统发现，并触发攻击。比如，一项2017年发表于《Science》的研究（Snyder et al., 2017）表明，接受PD-1免疫检查点抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者中，高TMB组的治疗反应率明显较高（详见下面表格）。
| TMB水平 | 免疫治疗反应率 |
|---|---|
| 高（>10 mut/Mb） | 45% |
| 中低（≤10 mut/Mb） | 15% |
不过也有例外。有的患者TMB虽然高，免疫治疗效果却一般。这其中还受到肿瘤类型、免疫细胞状况等多重因素影响。这提醒我们，TMB只是参考指标，不能决定一切治疗方案。
05 TMB的日常用处和医学应用
目前，国内外已有多种肿瘤（肺癌、黑色素瘤、膀胱癌等）把TMB作为免疫治疗选择的辅助标准，写进了临床试验和部分指南中。2020年，美国FDA也批准了基于TMB测定结果开具Pembrolizumab（帕博利珠单抗）免疫药物，用于特定高TMB肿瘤患者。
拿癌症患者小张举例（42岁，男性），最初靶向治疗没能控制病情，医生建议做TMB检测。结果显示，他属于TMB高组。调整为免疫药物治疗后，肿瘤缩小的时间比其它组明显更快——这个例子让不少肿瘤医生坚定了用TMB指导治疗调整的信心。
只有部分肿瘤类型，目前建议例行测TMB。普通健康人无须主动检测，治疗方案调整请务必与专业医生沟通。
06 为什么会出现高TMB？背后原因揭晓
肿瘤突变负荷高低，其实和个人的很多背景息息相关：
- ① 年龄因素：年龄大，细胞分裂次数多，积累突变风险上升。举例来说，65岁患者的TMB检测数值往往比30岁人群高约20%-30%。
- ② 遗传倾向：某些遗传综合征患者，先天DNA修复能力差，更易出现多个“基因错别字”。
- ③ 生活暴露：如长期吸烟、频繁接触致癌物，或某些病毒感染（比如HPV、EB病毒）均会增加突变机会。
- ④ 免疫系统状态：长期免疫抑制、慢性炎症等同样可能促使新突变。
数据显示，吸烟者的肺癌TMB水平，比不吸烟者高出近一倍（Alexandrov et al., 2016）。这些背景因素，共同塑造了每个人基因健康的“底色”。
07 健康生活与科学就医：TMB可控吗？
其实不少人关心，TMB偏高能不能逆转？现实是，已经突变的基因无法“彻底复原”，但做对每日的小选择，依然可以帮我们守住健康底线。
| 饮食/生活习惯 | 有益作用 | 建议做法 |
|---|---|---|
| 多吃十字花科蔬菜（如西兰花、菜花） | 有助肝脏解毒，对DNA损伤修复有好处 | 每日午餐或晚餐来一点，搭配其它蔬菜 |
| 富含多酚的水果（如蓝莓、葡萄） | 抗氧化，或有助减少突变发生 | 每日可做加餐或点心 |
| 坚持适量运动 | 有助维持免疫活力 | 每周推荐150分钟中等强度锻炼 |
| 定期健康体检 | 及早发现异常，方便后续管理 | 40岁以后每1-2年做一次全面检查 |
饮食和生活方式虽无法“消除”已发生的基因突变，但对整体健康绝对有益。
医疗机构的选择同样关键。发现不明包块、持续不适或肿瘤家族史者，建议联系大型医院肿瘤科进行咨询和专业评估，别拖延。
🔎 关键参考文献
- Snyder A, Makarov V, Merghoub T, et al. Genetic Basis for Clinical Response to CTLA-4 Blockade in Melanoma. Science. 2014;344(6182):641–648.
- Alexandrov LB, Ju YS, Haase K, et al. Mutational signatures associated with tobacco smoking in human cancer. Science. 2016;354(6312):618-622.
- Goodman AM, Kato S, Bazhenova L, et al. Tumor Mutational Burden as an Independent Predictor of Response to Immunotherapy in Diverse Cancers. Molecular Cancer Therapeutics. 2017;16(11):2598–2608.
有关检测和用药的所有问题，均需与肿瘤专科医生沟通定制，请勿自行决策。
